În tinerețe, Sfântul Spiridon a fost păstor de oi. A fost căsătorit, dar soția i-a murit de timpuriu. Acest trist eveniment l-a făcut să îmbrace schima monahală, devenind ulterior păstor de suflete, ca episcop al Trimitundei. În timpul persecuțiilor sub împăratul Maximian (295 d. Hr.), sfântul a fost arestat și exilat. În anul 325, a participat la Primul Sinod Ecumenic de la Niceea, unde a uimit pe mulți cu simplitatea cu care a explicat credința ortodoxă. Fără prea multă carte, sfântul a reușit să convertească un mare filozof al vremii de la arianism la Ortodoxie, uimind pe toți cei prezenți la Sinodul de la Niceea. El a explicat unitatea și diversitatea Sfintei Treimi ținând în mână o cărămidă și spunând simplu că este formată din trei elemente esențiale, și anume foc, pământ și apă. În timp ce vorbea, s-a aprins focul în partea de sus a cărămizii și a început să curgă apa din partea de jos. Tot acolo, la Niceea, l-a cunoscut pe Sf. Ierarh Nicolae; între cei doi ierarhi s-a format o prietenie trainică.
