Sfântul Nifon s-a născut în Tesalonic din părinţi binecredincioşi şi de bun neam: mama lui, Maria, era din această cetate, iar tatăl său, Daniel, se trăgea din Dalmaţia. Aşezaţi în Tesalonic, părinţii sfântului au avut trei copii: Dimitrie, Nicolae şi Maria. După moartea tatălui, fiul cel mare, Dimitrie, a fost luat la curtea domnitorului Tesalonicului, iar cel de al II-lea, Nicolae, a fost dat la învăţătura cărţilor sfinte, dovedind multă silinţă, încât la vârsta de 12 ani ştia toată rânduiala slujbelor bisericeşti, se îndeletnicea cu citirea sfintelor cărţi şi dorea să-şi adâncească și mai mult cunoştinţele. Pentru aceasta, curând, fără ştirea dascălului şi a maicii sale, a urmat pe un monah învăţat, numit Iosif, cu care a ajuns la Epidar, unde a rămas alături de vestitul pustnic Antonie, care nu după multă vreme l-a tuns în călugărie, dându-i numele Nifon. După moartea pustnicului Antonie, călugărul Nifon, plin fiind de râvna învăţăturii şi auzind că în cetatea Iarda este un dascăl foarte învăţat, numit Zaharia, a ajuns ucenic al acestuia. Iar când, după luarea Constantinopolului de către turci la 1453, dascălul Zaharia a fost hirotonit episcop, călugărul Nifon s-a dus la Sfântul Munte Athos, aşezându-se la început în Mănăstirea Pantelimon. Însă după o vreme s-a mutat în peştera Krughi, unde a pustnicit, desăvârşindu-se în învăţăturile sfinte.